摘要： 疟疾疫苗的研究历经多年取得了一定成果，RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M 先后获得 WHO 认可 。然而，受气候、政治、耐药性等因素影响，疟疾防控形势依旧严峻，疫苗研发和应用仍面临诸多挑战 。本文对近期疟疾疫苗的临床研究进展进行了综述，介绍了多种疫苗的特点、优势与不足，并探讨了未来研究方向，旨在为疟疾疫苗的进一步发展提供参考 。一、疟疾现状与疫苗研发的紧迫性
疟疾是一种严重危害人类健康的传染病，近年来在流行国家的发病数量持续上升，2023 年全球 85 个地区估计有 2.63 亿病例 。部分地区，如中东，疟疾疫情出现显著反弹，一些原本无本地传播的国家也爆发了新疫情 。疟疾传播广泛，2022 年导致 60 多万人死亡 。这背后的主要原因包括气候变化、地缘政治不稳定以及寄生虫的耐药性和病媒对杀虫剂的抗性 。气候变化使气温和湿度上升，为蚊子滋生创造了更多机会，扩大了疟疾传播范围；地缘政治不稳定阻碍了公共卫生措施的实施，影响疫苗接种和病媒控制；寄生虫和蚊子的耐药性则削弱了现有治疗和预防手段的效果 。在这样的背景下，研发和推广有效的疟疾疫苗成为全球抗击疟疾的关键举措 。
二、现有主要疟疾疫苗介绍
RTS,S/AS01 疫苗：RTS,S/AS01 疫苗（Mosquirix）是全球首款获得 WHO 认可的疟疾疫苗 。它于 1987 年由葛兰素史克公司和沃尔特・里德陆军研究所联合研发，以恶性疟原虫环子孢子蛋白（CSP）的片段与乙肝表面抗原（HBsAg）融合为基础，搭配 AS01 佐剂，旨在预防疟疾感染的早期红细胞前期阶段 。三期临床试验显示，该疫苗在 5 - 17 个月大儿童中，可使疟疾临床发病率降低 36%；在 6 - 12 周龄婴儿中，降低 25.9% 。不过，其疗效未达 WHO 预期的 90%，且需在 14 个月内接种 4 剂，在疟疾流行地区，这对疫苗接种的依从性是个巨大挑战 。
R21/Matrix-M 疫苗：2023 年，R21/Matrix-M 疫苗获得 WHO 批准使用和分发 。这款疫苗同样使用恶性疟原虫 CSP 片段与 HBsAg 结合，但 CSP 与 HBsAg 的比例是 RTS,S/AS01 的 5 倍，并采用了诺瓦瓦克斯公司研发的 Matrix-M 佐剂 。在非洲进行的三期临床试验表明，在季节性传播地区，该疫苗 18 个月内可将疟疾发病率降低 75%；在全年有疟疾传播的地区，12 个月内降低 68% 。R21/Matrix-M 疫苗生产成本较低，可大规模生产，安全性也较好 。但它也需要在 14 个月内接种 3 剂及 1 剂加强针，这可能影响高风险社区的疫苗全面覆盖，其长期安全性和对疾病负担的影响还需在四期监测中进一步确认 。目前，这两款疫苗尚未进行头对头比较，且初期研究差异较大，难以直接对比 。
RTS,S/AS01 疫苗：RTS,S/AS01 疫苗（Mosquirix）是全球首款获得 WHO 认可的疟疾疫苗 。它于 1987 年由葛兰素史克公司和沃尔特・里德陆军研究所联合研发，以恶性疟原虫环子孢子蛋白（CSP）的片段与乙肝表面抗原（HBsAg）融合为基础，搭配 AS01 佐剂，旨在预防疟疾感染的早期红细胞前期阶段 。三期临床试验显示，该疫苗在 5 - 17 个月大儿童中，可使疟疾临床发病率降低 36%；在 6 - 12 周龄婴儿中，降低 25.9% 。不过，其疗效未达 WHO 预期的 90%，且需在 14 个月内接种 4 剂，在疟疾流行地区，这对疫苗接种的依从性是个巨大挑战 。
R21/Matrix-M 疫苗：2023 年，R21/Matrix-M 疫苗获得 WHO 批准使用和分发 。这款疫苗同样使用恶性疟原虫 CSP 片段与 HBsAg 结合，但 CSP 与 HBsAg 的比例是 RTS,S/AS01 的 5 倍，并采用了诺瓦瓦克斯公司研发的 Matrix-M 佐剂 。在非洲进行的三期临床试验表明，在季节性传播地区，该疫苗 18 个月内可将疟疾发病率降低 75%；在全年有疟疾传播的地区，12 个月内降低 68% 。R21/Matrix-M 疫苗生产成本较低，可大规模生产，安全性也较好 。但它也需要在 14 个月内接种 3 剂及 1 剂加强针，这可能影响高风险社区的疫苗全面覆盖，其长期安全性和对疾病负担的影响还需在四期监测中进一步确认 。目前，这两款疫苗尚未进行头对头比较，且初期研究差异较大，难以直接对比 。
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全孢子体疫苗：全孢子体疫苗，如经辐射或化学减毒的 PfSPZ 疫苗以及基因工程减毒的 GA2 疫苗，在临床试验中展现出一定潜力 。其中，GA2 疫苗在早期试验中表现出色，单剂接种后 6 周内有效率达 90%，按疗程接种 3 剂后 3 周内有效率达 89% 。全孢子体疫苗的优势在于能诱导针对其他红细胞前期抗原的免疫反应，对异源恶性疟原虫菌株有保护作用，这可能克服 RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗的局限性 。然而，这类疫苗需要液氮储存，给运输和储存带来了很大困难 。
以血液阶段抗原为靶点的疫苗：疟原虫生命周期的血液阶段也是疫苗研发的重要靶点，旨在降低疾病严重程度和清除逃过前期免疫的残留寄生虫 。例如，针对网织红细胞结合蛋白同源物 5（RH5）的 RH5.1/Matrix-M 疫苗，已完成一期临床试验，显示出可接受的安全性和反应原性 。在布基纳法索进行的二期 b 试验中，该疫苗在 5 - 17 个月大儿童中，6 个月内有效率达 55%，这是血液阶段疫苗首次在疟疾传播现场研究中显示出疗效 。此外，还有针对裂殖子相关抗原（如 AMA-1、MSP1,2,3）的疫苗，但现场试验结果不理想，阻碍了这类疫苗的进一步研究 。
传播阻断疫苗及其他创新疫苗：传播阻断疫苗针对疟原虫在人和蚊子体内的有性阶段，可阻止疟原虫进入蚊子唾液腺，从而中断传播，与针对肝脏阶段和血液阶段的疫苗联合使用，有望增强疟疾根除效果 。近年来，随着新冠 mRNA 疫苗的成功研发，mRNA 技术在疟疾疫苗领域也备受关注，一些针对 CSP 和其他抗原的 mRNA 疫苗已进入早期试验阶段 。另外，还有工程化单克隆抗体（如 CIS43LS）、针对孕期疟疾的 PAMVAC 和 PRIMVAC 疫苗等创新型疫苗也在研究中，部分已显示出可接受的安全性和免疫原性 。（原文 Fig. 1，展示疟疾疫苗在寄生虫生命周期不同阶段的靶点，帮助读者理解各类疫苗的作用机制）
全孢子体疫苗：全孢子体疫苗，如经辐射或化学减毒的 PfSPZ 疫苗以及基因工程减毒的 GA2 疫苗，在临床试验中展现出一定潜力 。其中，GA2 疫苗在早期试验中表现出色，单剂接种后 6 周内有效率达 90%，按疗程接种 3 剂后 3 周内有效率达 89% 。全孢子体疫苗的优势在于能诱导针对其他红细胞前期抗原的免疫反应，对异源恶性疟原虫菌株有保护作用，这可能克服 RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗的局限性 。然而，这类疫苗需要液氮储存，给运输和储存带来了很大困难 。
以血液阶段抗原为靶点的疫苗：疟原虫生命周期的血液阶段也是疫苗研发的重要靶点，旨在降低疾病严重程度和清除逃过前期免疫的残留寄生虫 。例如，针对网织红细胞结合蛋白同源物 5（RH5）的 RH5.1/Matrix-M 疫苗，已完成一期临床试验，显示出可接受的安全性和反应原性 。在布基纳法索进行的二期 b 试验中，该疫苗在 5 - 17 个月大儿童中，6 个月内有效率达 55%，这是血液阶段疫苗首次在疟疾传播现场研究中显示出疗效 。此外，还有针对裂殖子相关抗原（如 AMA-1、MSP1,2,3）的疫苗，但现场试验结果不理想，阻碍了这类疫苗的进一步研究 。
传播阻断疫苗及其他创新疫苗：传播阻断疫苗针对疟原虫在人和蚊子体内的有性阶段，可阻止疟原虫进入蚊子唾液腺，从而中断传播，与针对肝脏阶段和血液阶段的疫苗联合使用，有望增强疟疾根除效果 。近年来，随着新冠 mRNA 疫苗的成功研发，mRNA 技术在疟疾疫苗领域也备受关注，一些针对 CSP 和其他抗原的 mRNA 疫苗已进入早期试验阶段 。另外，还有工程化单克隆抗体（如 CIS43LS）、针对孕期疟疾的 PAMVAC 和 PRIMVAC 疫苗等创新型疫苗也在研究中，部分已显示出可接受的安全性和免疫原性 。（原文 Fig. 1，展示疟疾疫苗在寄生虫生命周期不同阶段的靶点，帮助读者理解各类疫苗的作用机制）
尽管疟疾疫苗研究取得了不少进展，但仍面临诸多挑战 。不同类型的疫苗在非流行地区人群中的疗效普遍高于流行地区，这可能与寄生虫多态性以及流行地区人群体内存在免疫抑制性调节 T 细胞有关 。此外，目前的疫苗大多需要多次接种，接种程序复杂，影响了疫苗的全面覆盖 。未来，疟疾疫苗的研究应注重提高疫苗保护的持久性，简化免疫接种程序 。在抗原选择上，不应仅仅扩大范围，而要更注重靶向多个保守的 B/T 细胞表位，避开高度可变和多态的免疫显性区域，以增强疫苗的特异性 。同时，要加强对 T 效应细胞和中枢记忆 T 细胞免疫的研究，完善短期和长期保护性免疫的相关指标 。鉴于恶性疟原虫和间日疟原虫存在一些保守抗原，开发跨物种疫苗也是未来的一个重要研究方向 。返回搜狐，查看更多